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王家槐、张研、肖俊宇课题组与合作者首次揭示DCC/Netrin/Draxin复合体对神经元轴突导向的调制机理
日期: 2018-03-02       点击量: 752

神经网络的形成是一个非常复杂的过程。在大脑发育过程中,神经元之间需要建立连接,它们延伸轴突以相互接触。这些神经元在大脑和目标组织之间形成回路,化学和电信号就通过这样的回路传递。这个过程主要依赖于位于神经元的轴突顶端的生长锥这些生长锥能够感知环境,确定目标的位置并向其生长,使轴突一步步被引导到正确的方向并最终达到靶细胞。但轴突是如何感知并确定正确的生长方向以及生长锥之间和轴突之间的信号联系依然是个未解之谜。

201831日,北京大学生命科学学院王家槐、张研、肖俊宇课题组联合在期刊Neuron上在线发表题为“Structural basis for Draxin-modulated axon guidance and fasciculation by Netrin-1 through DCC”的论文,该项研究首次揭示了Netrin-1与其受体DCC结合的情况下,draxin对神经元发育过程中轴突导向和成簇现象的调制机理。

DCC最初被发现时是结肠癌细胞的标记受体,后来经证实,它更重要的角色是神经元细胞表面的受体。在神经系统早期发育阶段,DCC各个神经元正确地互相连接起来,建立神经网络。在发育初期,神经元会先生长出轴突,在神经生长因子Netrin-1以及其它一些信号分子引导下生长,一直抵达目的地,与应该连接的神经元细胞建立突触联系DCCNetrin-1的主要受体,正是Netrin-1和轴突表面DCC的相互作用,引导了神经元的轴突向正确的方向延伸。

Draxin contains a small cysteine knot domain that binds DCC

在这项工作中,研究人员揭示了Draxin/DCCDraxin/Netrin-1复合体的结构以及由netrin介导的轴突趋性和成簇现象。Draxin用它的C端结构域与DCC分子N端的4个免疫球蛋白结构域相结合,又用另一个小肽段与netrin-1EGF-3结构域结合 draxin通过捕获Netrin-1进而靠近DCC受体。2014年的Neuron中报道,Netrin-1也能直接和DCC结合,因此DCC/draxinNetrin-1DCC好像形成了一个桥梁,连接了两个轴突上的DCC。也就是说,单次跨膜的DCC分子通过Netrin-1Draxin的结合促进了神经元的成簇现象以及轴突导向。

轴突导向是神经科学领域里一个非常神秘而又复杂的问题。在已有研究的基础上,张研及Meijers课题组目前仍在进一步研究draxin是如何调制神经元的成簇现象,其它受体是如何结合Netrin-1的以及中间介导分子的选择机制等等。

课题北京大学生命科学学院张研、肖俊宇课题组联合哈佛医学院在北大的客座教授王家槐实验室、欧洲分子生物学实验室(EMBLMeijers课题组共同完成。刘迎Tuhin Bhowmick刘一穹、高雪文章的共同第一作者,北京大学是第一作者单位。该项研究得到了国家自然科学基金委、杰出青年科学基金、国家重点研究发展计划、美国国立卫生研究院(National Institutes of HealthNIH)以及北大清华生命联合中心基金的支持。

原文链接:http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30109-0

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