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郑晓峰研究组在Cancer Research期刊上发表文章揭示DNA损伤应答调控新机制
日期: 2018-03-07       点击量: 442

2018年2月23日,北京大学生命科学学院郑晓峰研究组在国际学术期刊Cancer Research上发表了题为“A20/TNFAIP3 Regulates the DNA Damage Response and Mediates Tumor Cell Resistance to DNA-Damaging Therapy”的研究论文。该研究发现去泛素化酶A20/TNFAIP3能够通过影响组蛋白H2A泛素化来调控DNA损伤应答(DDR)。该研究揭示了DNA损伤应答调控的新机制。

正常细胞为了维持基因组的稳定性,利用DDR来感应和修复损伤的DNA。一旦肿瘤发生后,为了逃逸死亡,其DNA损伤修复的能力逐渐增强,造成了肿瘤细胞对于放化疗治疗的耐受。因此,阻断肿瘤细胞中DDR是提高肿瘤放化疗治疗的一个重要策略。

该研究以此为出发点,通过筛选发现A20/TNFAIP3是一个新的DDR调控因子。当DNA损伤发生时,转录因子NF-κB结合到A20的启动子上,促进了A20的转录及蛋白表达水平的升高。更多的A20被募集到DNA损伤位点,抑制了DNA损伤引起的H2A赖氨酸13,15位的泛素化。A20作为OTU家族的去泛素化酶,它并不是通过其去泛素化酶的活性,而是通过与H2A泛素化的E3连接酶RNF168直接相互作用,打破了RNF168与底物H2A的相互作用,从而抑制H2A赖氨酸13,15位的泛素化,促进了下游修复53BP1在损伤位点的解离。A20敲除导致了RNF168以及53BP1在DNA损伤位点的持续累积,进而造成了非同源末端连接修复效率的升高以及同源重组修复效率的降低,并且导致了肿瘤细胞中DNA动态修复效率的降低。

A20通过调控组蛋白H2A泛素化修饰参与DNA损伤应答

此外,该研究还发现A20/TNFAIP3在乳腺癌中异常高表达,与乳腺癌分级程度正相关。敲除A20增加了肿瘤细胞对于放化疗治疗的敏感性,表明A20是改善肿瘤细胞对于放化疗抵抗的潜在的靶标。

北京大学生命科学学院2013级博士研究生杨传真为该论文的第一作者,郑晓峰教授为通讯作者。北京大学生物动态光学成像中心张泽民教授及博士生唐泽方为本工作的生物信息学分析提供了大力支持,中国医学科学院肿瘤研究所刘芝华教授为临床肿瘤样本免疫组化检测提供帮助。以上研究得到了蛋白质与植物基因研究国家重点实验室基金、国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的资助。

原文链接:http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/4/1069.long

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